zedira轉谷氨酰胺酶抑制劑

轉谷氨酰胺酶涉及許多生理過程。探索這些過程的一種方法是使用特定的抑制劑。除了天然存在的抑制劑（例如蛋白質tridegin）以外，合理設計的合成小分子抑制劑（例如Z-DON（Z006））對于希望破譯單個轉谷氨酰胺酶的神秘作用的科學家將具有不可估量的幫助。

在以下部分中，將介紹Zedira的轉谷氨酰胺酶抑制劑系列，重點是它們各自的作用機理：

 

“ DON”化合物（含6-重氮基5-氧代-L-正亮氨酸的肽）

DON”化合物

這些有效分子是側鏈修飾的肽。親電子的“ DON”基團取代了底物谷氨酰胺?；钚晕稽c半胱氨酰殘基攻擊羰基（1）。隨后的反應導致氮的釋放（2）和在轉谷氨酰胺酶（3）活性位點上伴隨的不可逆烷基化。
 

Zedira開發(fā)了經(jīng)常在科學文獻中使用的分子。 
 

• Z-DON（Z006； Z-DON-Val-Pro-Leu-OMe）Z-DON是一種非常有效且特異性的組織轉谷氨酰胺酶阻斷劑（IC ₅₀約為0.02μM），可透過膜。
• Boc-DON（B003； Boc-DON-Gln-Ile-Val-OMe）Boc-DON是一種有效且特異性的組織轉谷氨酰胺酶抑制劑（IC ₅₀約為0.3μM），并且不能透過膜。
• TAMRA-DON（R002； N-（四甲基若丹明基）-DON-Val-Pro-Leu-OMe）TAMRA-DON是組織轉谷氨酰胺酶的熒光阻滯劑，IC ₅₀約為0.1μM。

B003Boc-DON-Gln-Ile-Val-OMe，Boc-DON
10毫克
385€

R002TAMRA-DON 
N-（四甲基Rhodaminyl）-DON-Val-Pro-Leu-OMe5 mg 
10 mg 
385€ 
575€

Z006Z-DON-Val-Pro-Leu-OMe，“ Z-DON”
10毫克
385€

Z011Z-（D）-DON-Val-Pro-Leu-OMe，Z-（D）-DON 
10毫克
415€

2-[（2-氧代丙基）硫基]咪唑鎓衍生物
 

2-[（2-氧丙基）硫基]咪唑鎓衍生物

這類非肽基，活性位點定向分子是由默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme）在1990年代開發(fā)的。活性位點半胱氨酰殘基攻擊類似于谷氨酰??胺殘基的羰基（1）。然而，隨后的反應導致互補硫酮（2）的釋放和半胱氨酸的乙?；?）（Freund等人，Biochemistry 1994，33：10109-19）。

即使分子被開發(fā)來阻斷凝血因子XIIIa，該化合物也抑制組??織轉谷氨酰胺酶（Barsigan等人，J.Biol.Chem.1991，22501-9）。

已經(jīng)在動物模型中評估了該系列中的一個候選者（例如Shebuski等，血液1990，1455-9）。請注意，作者報告的血漿半衰期僅為5至10分鐘。
 

Zedira提供了硫代咪唑骨架的三種衍生物。
 

• T101（L-682.777）是組織轉谷氨酰胺酶和凝血因子XIIIa的良好阻滯劑。兩種酶均被約0.25μM 的IC ₅₀抑制。
• D004（L-683.685）是組織轉谷氨酰胺酶和凝血因子XIIIa的良好阻滯劑。兩種酶均被約0.35μM 的IC ₅₀封閉。
• D003是一種組織轉谷氨酰胺酶的弱阻滯劑，IC ₅₀約為1.0μM。

D0031,3-二甲基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑氯化物
100 mg 
480€

D0041,3-二甲基-4,5-二苯基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑三氟磺酸鹽
10 mg 
520€

T1011,3,4,5-四甲基-2-[[（2-氧丙基）硫代]咪唑氯化物
10 mg 
480€

天然抑制劑
 

邁克爾受體肽模擬物
 

賴氨酸類似物-氯甲基酮

賴氨酸類似物-氯甲基酮

早在1981年，德國伍珀塔爾的拜耳大學的一名化學藥劑師[Gerd Reinhardt，Ann。紐約學院 科學 1981，370，836.]設計了一系列直接作用的XIIIa因子阻滯劑。根據(jù)作者的說法，該分子將底物胺結構（賴氨酸共底物）與巰基試劑的化學反應性（活性位點半胱氨酸攻擊氯甲基酮）結合在一起。該化合物也至少抑制組織轉谷氨酰胺酶。
 

C094甲苯磺?；?ε-氨基
戊基-CMK1毫克
415€

C095Dansyl-ε-氨基
戊基-CMK1毫克
415€

Keillor抑制劑（丙烯酰胺衍生物）
 

未知的抑制模式